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    1. 專業文章

      IGF-I受體基因異常的家族性矮身高


      時間: 2019/3/29 15:30:50 瀏覽量:4951 字號選擇: 分享到:

      Yuki Kawashima1), Shin-Ichiro Takahashi2) and Susumu Kanzaki1)

      1)Division of Pediatrics & Perinatology, Tottori University Faculty of Medicine, Yonago 683-8504, Japan

      2)Departments of Animal Sciences and Applied Biological Chemistry, The University of Tokyo, Tokyo 113-8657,Japan


      摘要:胎兒和出生后的許多組織表達I型胰島素樣生長因子受體(IGF-IR),在與分泌的IGF-I和IFG-II結合后,受體的激活促進細胞的分化與增殖。在正常胎兒和出生后生長發育中IGF-IR具有重要的作用。最近在某些家庭報告了IGF-IR基因異常而表現出的子宮內和出生后生長延遲。IGF-IR 基因異常家族相當罕見,仍然不了解其臨床狀況和特征。對有下述表現的病人應檢查雜合子IGF-IR 突變或IGF-IR 基因單倍體不足:1)低出生體重和低出生身長(<-1.5SDS);2)低出生體重家族史;3)IGF-I水平正?;蛟黾?;4)GH刺激試驗中GH水平正?;蛟黾?;5)對GH治療的反應不如常見的小于孕齡兒出生的矮身高病人。在本綜述中,我們回顧了當前對IGF-IR基因異常的家族性矮身高的了解。Endocrine Journal 2012, 59 (3), 179-185.


      關鍵詞:胰島素樣生長因子(IGF),IGF-I受體,子宮內和出生后生長延遲, 矮身高


      在胎兒和出生后許多組織中多種類型細胞廣泛表達I型胰島素樣生長因子受體(IGF-IR)。在與分泌的生長因子配體IGF-I和IGF-II結合后的激活引起全面的細胞反應,包括增殖和程序性細胞死亡或凋亡的保護。信號轉導引起胎兒軀體生長,而出生后的軀體生長則是通過生長激素與IGFs相互增效作用而達到的。在正常的胎兒和出生后生長發育中IGF-IR有重要的作用。


      子宮內生長延遲是新生兒常見疾病,胎兒期事件限制出生大小,10~20%的小于孕齡兒進入成年期仍然為矮身高。IGF-IR 敲除小鼠的出生體重為正常小鼠的45%,但由于呼吸衰竭出生后數分鐘內死亡。因此在人類,假設IGF-IR 基因突變并非子宮內生長延遲(intrauterine growth retardation,IUGR)的常見病因。然而,最近在10個家庭觀察到了雜合子IGF-IR 突變,表現為子宮內和出生后生長延遲,包括1名我們以前報告的病人。在本綜述中,我們報告目前對IGF-IR基因異常的家族性矮身高的了解。


      IGFs敲除小鼠

       Liu JP, Baker J等的第一篇文獻揭示了IGFs在促進igf1 -/-, igf2-/-, igf1r -/-, igf2r-/-表型胎兒和出生后生長的重要作用。缺乏igf1 igf2 基因的小鼠表現出子宮內生長延遲,體重約為野生型的60%。因為IGF-I 和 IGF-II 都與IGF-IR結合,功能性igf1r 基因缺乏小鼠的體重僅為正常小鼠的45%。igf-1 無義小鼠表現為腦的大小下降,軸突及寡突膠質細胞的減少,因增殖減少而細胞數量減少,骨生長減慢。存活的igf-1 無義小鼠出生后生長延遲,在8周時,體重由出生時正常體重的60%減少到正常體重的30%。而且,存活的igf-1 無義小鼠不育,生殖器官顯著減小。存活的igf-1 無義小鼠的出生后表現與依賴于GH的IGF-I作用有關。而且,igf-1 無義小鼠膈肌和肋間肌發育損害,導致出生后不久因呼吸衰竭而死亡。igf-1 無義小鼠有多種異常表現,包括中神經系統形態學偏離,骨骼肌發育不全,骨化延遲,表皮變薄和顯著受累的胚胎骨發育。


      另一方面,Baker J et al.在他們的文章中也提到了雜合子igf1 +/-,或 igf1r +/- 小鼠,這兩種雜合子小鼠的表型與野生型無明顯的區別。但是,后來的研究者說明,這兩種小鼠表現出低出生體重和出生后生長不足,與SGA出生的矮身高表型一致。有趣的是,Holzenberger證明雜合子igf1r +/- 小鼠表現出對氧化應激的抵抗,盡管血糖過多,卻有較長的壽命。


      IGF-IR 基因雜合突變的矮身高

      雖然SGA矮身高的機制仍然不了解,但普遍認為SGA新生兒具有矮身高的高風險性。在動物和臨床研究中,研究者集中在SGA矮身高與IGF-IR 基因的關系。Abuzzahab, MJ et al.首次報告了兩例IGF-IR 基因雜合突變的矮身高(表1)。復合雜合突變(Arg108 Glu 和 Lys115Asp)病例為SGA出生(出生體重:-3.5SDS),出生后生長延遲(-4.8SDS)和有很高水平的IGF-I(1130 ng/mL)。此外,智力延遲的病例與igf-1r 無義突變小鼠的中樞神經系統形態學異常一致。Arg108 Glu 和 Lys115Asp功能性分析表明,該病例的IGF-I結合與成纖維細胞中的磷酸化作用下降。另一病例有單一雜合突變(Arg59 Stop),也為SGA出生(出生體重-3.5SDS,出生身長-5.8SDS),小頭畸形(頭圍-4.6SDS),出生后生長延遲(身高-3.8SDS)。該病例的血清IGF-I水平的范圍由1.1~2.3SDS。在該病例成纖維細胞中Arg 59 Stop的功能性分析表明,IGF-IRs數量少。


      在此報告之后,已經觀察到有雜合IGF-IR 突變的9個家庭。我們報告了首例日本雜合性IGF-IR 突變(Arg709 Glu)病例?,F在該病例已是14歲的女孩,圖1為該女孩的生長曲線。她在40周妊娠出生,出生體重2686g(-1.5SDS),出生身長48cm(-1.0SDS)。在2歲時,發現生長障礙。6歲時骨齡延遲3.9歲,并診斷有智力延遲,智力測驗(WISC III)的智商為60。5歲時的血清IGF-I,IGF結合蛋白-3分別為208 ng/mL (平均數+1.5 SD) 和2.22 μg/mL (平均數 -1.0 SD)。她的母親也是低體重出生,41周妊娠,體重2500g(平均數-1.6SDS),矮身高(143cm,-2.9SDS),也有同樣的雜合性IGF-IR 突變(Arg 709 Glu)。由于反義序列C至T點突變,Arg 709 Glu突變可能改變了有Arg-Lys-Arg-Arg至Arg-Lys-Glu-Arg的IGF-IR前受體(proIGF-IR)切割位點(圖2)。因為推測這種突變引起前IGF-IR至成熟IGF-IR的處理障礙,所以,我們以抗- IGF-IRβ-亞單位抗體,測定了其母親成纖維細胞未處理的前IGF-IR和成熟IGF-IR的數量。如圖3所示,與對照受試者的成纖維細胞相比,有更多的200-kD前IGF-IR和較少97-kD處理β-亞單位。此外,與成纖維細胞結合的[125I]-IGF-I、IGF-I刺激的成纖維細胞結合的[3H]-胸苷,以及對IFD-I的IGF-IR β亞單位磷酸化反應都低于對照組。這些結果有力地提示,這種突變導致IGF-IR前受體向成熟IGF-IR的處理,因而引起矮身高和低出生體重。

      表1.png

      如圖1所示,因病例1青春期前的身高僅在-2SDS左右,所以未接受GH治療。但在14歲時身高為143.4cm(-2.6SDS),骨齡14歲。在青春期中循環IGF-I水平增加很多,青春期生長中IGF-I、GH和性類固醇都增加。這些結果提示,由于IGF-1R 突變,IGF-1R信號轉導障礙導致了該病例的青春期生長減少。


      表1中匯總了目前所報告的其它IGF-1R基因雜合突變的病例。大部分病例表現為血清IGF-1升高,SGA出生和矮身高。但是,某些病例不符合SGA的標準。而且,Kruis et al.報告有相同IGF-1R 突變病人的特征表現存在可變性,家庭中某些雜合突變的成員身高在正常范圍之內。許多病例對GH刺激試驗的GH反應增加。在唯一的一名病例,出現在雜合igf1r -/-小鼠所報告的胰島素抵抗或高血糖。某些病例表現智力延遲,與igf-1 igr1r 無義突變小鼠組織學表現相一致。


      這些病人的報告提示,IGF-1R 基因雜合突變矮身高的常見表型為:1)低出生體重和低出生身長(<-1.5SDS),2)低出生體重家族史,3)血清IGF-I水平正?;蛟黾?,4)GH刺激的GH反應正?;蛟黾?。

      圖1.png

      圖2.3.png

      IGF-1R 基因單倍體不足的矮身高

      也已經報告了由于染色體長臂末端15q26丟失引起的IGF-1R 基因單倍體不足矮身高。與IGF-1R 基因雜合突變病人相比,IGF-1R 基因丟失病人傾向于更異常的表型;不僅有子宮內生長延遲和出生后生長障礙,而且還有小頭畸形,包括高腭穹的面部異常,畸形耳,眼距過寬,和手指彎斜、畸形足、脊柱側凸等骨異常。此外,大部分15q缺失的病人較雜合突變有更延遲的運動發育和受損害的社會心理技能。IGF-1R 基因單倍體不足病人的成纖維細胞表現出IGF-I結合和IGF-1R酪氨酸激酶活性的下降。這些結果與雜合性igf1r +/- 小鼠的成纖維細胞結果一致,雜合性igf1r +/- 小鼠成纖維細胞表現為由IGF-I刺激引起的酪氨酸磷酸化作用下降和IGF-I結合減少。因此,IGF-1R 基因丟失可能也有其它的基因缺失,表現的可變性可能與這些基因的缺失有關。


      IGF-1R 基因異常矮身高的治療

      迄今為止,已經對幾名IGF-1R 基因異常的病人給以GH治療,所有以GH治療病人都達到了有效的身高增長,而無副作用。雖然有報告,在GH治療第1年,SGA陽性反應的身高速度SD分值應為<0.5,但以前報告的病例對GH治療的反應不如普通SGA病人,認為這種低生長反應與IGF-I抵抗有關。在另一方面,因為已經報告GH治療的SGA身高增長是可變的,所以,根據GH治療的IGF-1R基因異常病例報告,應當將GH抵抗的SGA病人分類為IGF-1R 基因異常。


      矮身高個體中IGF-1R基因異常發生率

      矮身高個體中IGF-1R 基因異常的發生率未知。我們在41名有低出生體重的矮身高病人中鑒別出了4例有生物學意義的IGF-1R 基因突變。Abuzzahab MJ et al.在42名美國不明病因的子宮內生長延遲的矮身高兒童(孕齡出生體重<-2SDS,身高<-2SDS)鑒別出了1名。至于胰島素受體基因,Krook A. et al.在26名胰島素抵抗綜合征,發現3名無義突變病人。Kan M et al.在51名非胰島素依賴性糖尿病人中,報告了4例無義突變。和胰島素受體一樣,對矮身高和IGF-I不敏感性病人,懷疑有IGF-1R 基因異常。在最近幾年,已經在使用GH治療SGA兒童,某些病人因不良反應需要增加GH劑量。van Dijk M.et al.報告了有較高GH和IGF-I水平同時有不良生長反應的兒童,這些兒童可能存在IGF-1R 基因異常。進一步的研究應當調查家族性矮身高、SGA兒童中IGF-1R 突變的頻數和可能性。


      結論

          我們報告了當前對IGF-1R 基因異常的家族性矮身高的了解。在有下列表現的病人應當考慮IGF-1R 基因異常:1)低出生體重和出生身長(<-1.5SDS),2)低出生體重家族史,3)IGF-I水平正?;蛟黾?,4)對GH刺激試驗的GH反應正?;蛟黾?,5)對GH治療的反應低于普通SGA矮身高病人。



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